背景
食物在胃肠道中的转运必须选择合适的时间，以便安全有效地吸收营养。在正常膳食中，大多数常量营养素在到达小肠的最远端 (即回肠)之前被吸收。然而，这种正常的消化模式可能会被减肥手术、某些疾病或快速进食大量食物所打破。在这些情况下，回肠中多余食物的积聚会触发一种称为回肠制动的报警反射，从而降低胃肠动力并强烈抑制食欲，从而为营养物质的吸收留出时间。在本期的《细胞》中，张等人在小鼠模型中鉴定了介导对消化紧急情况的这种反应的神经回路。在此过程中，他们揭示了肠激素与肠、交感和脊髓神经元之间的相互作用网络，这些神经元共同调节胃排空和对食物的厌恶反应 (图1)。
图1. 调节回肠制动的胃肠神经回路
简介
2022年7月7日，来自美国加州大学旧金山分校的Brooke C. Jarvie及其团队在Cell (IF: 38.637)杂志上发表名为Breaking down a gut-to-brain circuit that prevents malabsorption的研究[1]。
主要结果
激素GLP-1由肠道中的肠内分泌细胞释放，以响应对摄入的营养素的检测，并具有抑制胃排空和食物摄入的功能 (图1，蓝色的肠内分泌细胞)。尽管GLP-1在肠道中的许多部位表达，但其在回肠中富集，使其成为介导回肠制动的有吸引力的候选物。实际上，张等人表明，回肠直接输注GLP-1可降低胃动力和食欲，并引起胃容积显著加倍。他们利用光遗传学或化学遗传学进一步表明，这些反应是通过直接刺激产生GLP-1的回肠细胞进行表型复制的，表明回肠内源性GLP-1释放足以模拟回肠制动。
作者接着研究了回肠GLP-1的释放如何触发这些反应。迷走神经传入神经是密集支配肠道并提供从肠道到大脑的直接连接的感觉神经元，被认为是GLP-1的主要肠传感器。然而，张等人表明，回肠GLP-1被作为肠神经元 (胃肠道的常驻神经元)检测到，并且特别是被称为肠离体细胞的特殊肠神经元亚群投射到腹部交感神经节 (图1，以红色显示)。这些神经节为胃肠道提供交感神经输入，帮助协调消化。因此，作者发现，从回肠接收输入的交感神经元依次投射到胃 (图1，以绿色显示)，在那里它们靶向表达抑制性Nos1的神经元，已知这些神经元通过松弛平滑肌来控制运动性 (图1，以紫色显示)。因此，这提供了回肠和胃可通过其连通以抑制胃排空的多步骤途径。重要的是，该回路中任何节点的刺激或消融分别模拟或阻止回肠 GLP-1 输注的影响。
尽管肠内肠道途径解释了回肠 GLP-1 如何影响胃部，但信息仍需要到达大脑以控制进食。为了探索这一点，作者使用了一种从胃开始的顺行病毒示踪剂来绘制传入通路。他们首先表明，回肠 GLP-1 给药后抑制食物摄入需要脊髓传入而非迷走神经传入，令人惊讶的是，GLP-1 通过两条不同的神经通路 (脊髓和迷走神经)与大脑沟通以调节摄食。然后，他们追踪了从脊髓到髓质外侧网状核的回路，后者依次投射到下丘脑的副丘脑旁核 (图 1)。作者表明外侧网状核和副丘脑核都对胃扩张有反应，而副丘脑核也对回肠 GLP-1 有反应。鉴于诸如恶心或苦味之类的负面内脏或感官感觉，会导致动物表现出刻板的面部表情，如瞠目结舌等，作者假设这些大脑区域可能会促进类似的负面口面部反应。实际上，回肠 GLP-1 输注和副丘脑核的激活都引起了张口反应。为了完成该循环，作者确定了从副丘脑核到后脑中脑桥细小细胞网状结构的投射，这是一个支配下颌和口腔的运动前核。因此，这揭示了一条肠-颌通路，该通路与回肠制动引起的摄食强烈抑制有关。
需要注意的是，本研究中的操作均未影响基线时的摄食、胃肠动力或葡萄糖稳态，这表明回肠中的GLP-1 (及其激活的回路)不太可能发出正常饱食的信号，而是作为胃肠防御系统对抗吸收不良。虽然一些常量营养素在正常进食后会到达回肠，但尚不清楚其是否达到足以触发回肠GLP-1并激活本文所述电路的浓度。然而，就减肥手术而言，升高的营养水平确实会到达回肠，这种循环有助于解释为什么这些手术在降低食欲方面如此有效。此外，药物干预可改善胃轻瘫和其他胃肠动力调节异常相关疾病的症状。研究该回路是如何被影响GLP-1释放的许多输入所调节 (包括循环肽、炎性刺激和迷走神经)，这将是一件有趣的事情。
结论及展望
这项研究的一个独特发现是，肠道神经元和脊髓神经元可以相互作用以控制食欲和行为，这一想法已被提出但尚未得到明确证明。尽管已经确定脊髓和迷走神经传出神经可以在肠神经元上形成突触，但肠道神经元不被认为能直接与感觉传入神经进行交流。张等人提供了一种机制，解释了这种交流如何间接发生的，为探索内脏信号如何到达大脑提供了一个框架。这项研究还挑战了传统观念，即神经肠-脑信号几乎完全由迷走神经介导。鉴于这些未探索的内脏回路的复杂性，关于它们如何调节消化功能和摄食还有很多需要了解的地方。
DOI
10.1016/j.cell.2022.06.012
参考文献
1.Jarvie Brooke C,Knight Zachary A,Breaking down a gut-to-brain circuit that prevents malabsorption.[J] .Cell, 2022, 185: 2393-2395.
